Saat mengetahui kalau ibunya menghilang, Enola Holmes, meminta tolong kedua kakak laki-lakinya; Sherlock Holmes dan Mycroft Holmes untuk memecahkan misteri ini. Namun, kedua kakak laki-lakinya itu malah menganggapnya sebagai bocah merepotkan dan hendak mendaftarkannya ke sekolah asramah. Tidak setuju dengan rencana kakaknya, Enola memutuskan untuk kabur dan memecahkan kasus itu seorang diri!